Obat antimalaria dari Alam

Trinity Siswa Medical Journal 2003
rumah jurnal forum kontak sponsor link
Obat antimalaria dari Alam
Eimear Burke, Jane Deasy, Ruairí Hasson, Ruaidhri McCormack, Randhawa dan Philip Vikramjit Walsh,
tahun ke-2 Kedokteran
PENDAHULUAN
Manusia selalu hidup berdampingan dengan parasit. Bahkan pada Abad Pertengahan, diyakini bahwa
menggunakan sejumlah besar bumbu dan rempah-rempah dalam memasak, selain bahan wewangian
(kamper, cendana dan kemenyan), diberikan perlindungan dari malaria. Memang, konstituen terpene
(seperti mentol, carvone dan thujone) atau fenol (seperti eugenol dan myristicin) memang bekerja
melawan infeksi parasit, dengan baik menyebabkan kelumpuhan cacing atau mengganggu siklus hidup
parasit. Penyakit menular malaria yang disebabkan oleh parasit protozoa dari genus Plasmodium, dan ini
adalah salah satu penyakit yang paling berbahaya menulari populasi manusia. Sekitar 300 - 500 juta
orang yang terinfeksi setiap tahun, dan 1,5 - 2.7 juta jiwa hilang malaria setiap tahun. Empat spesies dari
sporozoa dikenal sebagai agen etiologi penyakit malaria manusia: Plasmodium vivax, Plasmodium ovale,
Plasmodium malariae dan Plasmodium falciparum. P. falciparum adalah yang paling berbahaya dengan
tingkat morbiditas tertinggi, dan umumnya adalah satu-satunya spesies yang dapat menyebabkan
kematian dalam humans.1 Hambatan dari parasit malaria terhadap obat-obatan dan resistensi dari
nyamuk untuk insektisida telah mengakibatkan kebangkitan malaria di banyak bagian dunia. Ada
kebutuhan mendesak untuk vaksin dan obat baru.
SIKLUS KEHIDUPAN DARI parasit malaria
Plasmodium parasit mempunyai siklus hidup yang kompleks, yang terbagi antara host vertebrata dan
serangga vektor. Parasit memasuki aliran darah melalui gigitan Anopheles betina yang terinfeksi
nyamuk; hanya 60 dari 380 spesies nyamuk ini mampu membawa parasit malaria. Telah ditemukan
bahwa spesies resisten yang lebih tinggi seperti tripsin-kegiatan di midguts mereka. Juga, sporogeny
dalam nyamuk diatur oleh suhu lingkungan sebagai nyamuk poikilotherms. Sporozoites dari kelenjar liur
nyamuk yang disuntikkan ke dalam aliran darah manusia perjalanan ke hati dan menginfeksi sel-sel hati.
Mereka tetap berada dalam sel hati (aman dari respon imun) selama 9 -16 hari, mengalami beberapa
aseksual merozoites fisi dan menghasilkan. Setelah keluar dari hati, mereka dapat terus menginfeksi
kembali sel hati lain atau mungkin melekat dan menembus eritrosit. Parasit mengarahkan pembentukan
sebuah "tombol" pada sel darah merah (RBC) yang akan mengamankan permukaan sel yang terinfeksi
ke dinding pembuluh darah. Ini penting, karena jika hal ini tidak terjadi, eritrosit hanya akan dibawa ke
limpa dan dihancurkan, bersama dengan parasit. Selain itu, sistem kekebalan tubuh akan mengenali
protein asing yang dihasilkan dan menghancurkan sel yang terinfeksi. Parasit mengatasi kendala ini
dengan memproduksi fenotipik, polimorfik varian protein permukaan tertentu sehingga jika sistem
kekebalan mengenali satu varian, yang lain ada untuk menghindari deteksi dan eliminasi. Sebuah
membangun dari eritrosit melekat ke dinding pembuluh darah dapat memblokir sirkulasi, menyebabkan
hipoksia dan bahkan koma atau kematian di otak malaria.1
The merozoites berdiferensiasi menjadi trophozoites, yang menelan 75% dari RBC's hemoglobin dalam
rangka untuk meniru intinya. Selama tahap ini parasit disebut schizont. Sitoplasma dan membran sel
kemudian ditempatkan di masing-masing inti untuk membentuk 12-28 merozoites. Ingests parasit
hemoglobin oleh proses pinocytosis melalui cytostome. Hal ini kemudian rusak oleh dua protease
aspartat (plasmepsin I dan plasmepsin II) dan satu protease sistein (falciparin) dalam asam pencernaan
vakuola dari parasit malaria. Ini menyebabkan produksi kimia beracun heme, sehingga parasit yang
polymerises heme untuk hemozoin tidak berbahaya. Kimia tertentu dan kondisi biokimia diperlukan
untuk proses ini terjadi: lingkungan asam (pH 4,5-5,0), penipisan antioksidan dan kehadiran
ferriprotoporphyrin IX pada Fe 3 state.1
Akhirnya, eritrosit melisiskan (dari kerapuhan osmotik dan infeksi), sehingga melepaskan lebih
merozoites. Pirogen juga dirilis, menyebabkan siklus parah menggigil dan demam setiap 36 jam dengan
subtertian malaria (P. falciparum), setiap 48 jam dengan malaria malaria (P. vivax) dan setiap 72 jam
dengan quartan malaria (P. Malariae). Rentang waktu ini sesuai dengan infeksi dan pemecahan eritrosit.
Anemia juga hasil. Merozoites mungkin juga berdiferensiasi menjadi microgametocytes dan
macrogametocytes yang tidak pecah pada eritrosit. Ketika makan lain ingests nyamuk gametocytes ini,
mereka berkembang menjadi gamet jantan dan betina, yang sekering untuk membentuk zigot diploid
(yang ookinete). Hal ini kemudian menembus dinding usus nyamuk di mana ia berkembang menjadi
sebuah oocyst. Sporogeny dalam oocyst menghasilkan banyak sporozoites, dan setelah oocyst pecah,
mereka bermigrasi ke kelenjar ludah untuk injeksi ke host yang lain, memulai siklus again.1
Gambar 1. Siklus Hidup dari Malaria Parasite

KINA
Selama abad ketujuh belas, malaria menyebabkan epidemi global yang tak terhitung malapetaka di
beberapa negara, yang mengklaim meminta korban nyawa manusia dan menyembuhkan eluding yang
efektif bahkan dari dokter terkemuka hari ini. Pada tahun 1630, sebuah penemuan besar dibuat oleh
Spanyol ketika mereka menemukan quina pohon di sisi timur pegunungan Andes. Kulit ini 'demam
pohon' ini ditemukan obat alami penyakit mematikan ini. Nama ini diyakini berasal dari Countess of
Chinchon, istri seorang Raja Muda Spanyol yang pada tahun 1638, jatuh sangat sakit malaria. Ia sudah
sembuh dengan menggunakan obat herbal dari 'quinquina' kulit dan dalam kehormatan, pohon itu
bernama pohon kina. Pohon kina adalah genus dari pohon cemara tropis dan semak-semak, milik
keluarga Rubiaceae. Tidak semua jenis pohon kina dapat digunakan untuk menghasilkan kina; spesies
yang paling berguna adalah C. officinalis, dan C. calisaya C. pubescens.2
Sepanjang tahun 1600-an hingga pertengahan 1800-an, kulit pohon kina yang paling banyak digunakan
pengobatan untuk malaria, terbukti senyawa kimia pertama yang berhasil digunakan untuk mengobati
penyakit menular. Pada tahun 1820, Paris Pierre Peletier dan Yusuf Coventou terisolasi dari pasokan
baru kulit kayu karet yang pahit yang larut dalam kedua alkohol dan asam. Dari 36 alkaloid ditemukan di
kulit kayu pohon kina, hanya empat antimalaria memiliki properti, dengan Kina menjadi yang paling
efektif. Rumus molekul yang ditemukan untuk C20H24N2O2, memungkinkan untuk terikat kuat ke
protein darah dan membentuk kompleks yang bersifat racun terhadap malaria parasite.2
Kina's Mode of Action
Ada dua derivatif utama kina: chloroquine dan mefloquine. Mefloquine lebih banyak digunakan karena
muncul resistensi chloroquine. Namun, dalam kombinasi dengan chloroquine proguanil (paludrine) telah
terbukti alternatif yang masuk akal selama kehamilan karena toksisitas relatif rendah. Meskipun kina
dan turunannya telah digunakan sebagai prophylactics malaria selama lebih dari 50 tahun, banyak
kebingungan seputar mekanisme yang benar obat ini. Mikroskop elektron studi tentang efek obatobatan
yang mengandung quinoline pada P. falciparum telah menunjukkan bahwa perubahan fisik
pertama pembengkakan vakuola makanan dan akumulasi tercerna hemoglobin. Vakuola ini adalah situs
degradasi hemoglobin untuk memberikan asam amino untuk pertumbuhan. Hal ini menunjukkan bahwa
obat-obatan ini bekerja dengan menghalangi aksi vacuole.3 makanan
Chloroquine adalah basa lemah diprotic yang tertarik asam pH vakuola makanan parasit. Sekali di
vakuola, menjadi deprotonated dan membran-ditembus, dan terakumulasi dalam vakuola.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa target aksi obat ferriprotoporphyrin IX (FP), sebuah protein
beracun diri terlibat dalam polimerisasi jalur dari haem untuk haemozoin (malaria pigmen). FP
diperlukan sebagai kurangnya haem oxygenase plasmodia enzim. Mekanisme polimerisasi ini masih
dalam penyelidikan, dan saat ini teori-teori yang saling bertentangan. Terlepas dari sifat jalur,
chloroquine mampu memblokir proses polimerisasi. Telah ditunjukkan bahwa pengambilan chloroquine
saturasi ditengahi oleh mengikat untuk FP. Chloroquine-FP yang kompleks dapat bertindak sebagai
racun katalis pada reaksi polimerisasi. Chloroquine beroperasi terhadap bentuk aseksual patogen parasit
malaria (disebut "efek hemo-schizontocidal"). Namun, itu tidak efisien terhadap exo-gametocytes atau
bentuk hati erythrocytic. Chloroquine diketahui menyebabkan banyak efek samping. Reaksi yang paling
serius adalah berwarna pigmen ireversibel retenitis dengan hilangnya lapang pandang, akan tetapi, ini
hanya terjadi setelah dosis akumulatif dari 1000 mg atau lebih. Kulit, rambut dan kuku perubahan
mungkin timbul, dan dalam kasus yang sangat jarang, penggunaan chloroquine neuropsikiatrik dapat
menyebabkan masalah, gangguan produksi darah, dering di telinga dan photosensitization. 4,5
Mefloquine, derivatif utama lainnya, menghambat pengambilan chloroquine dalam sel yang terinfeksi
dengan menghalangi hemoglobin konsumsi. Kurangnya Hb FP mengganggu generasi yang akan mengikat
chloroquine. Mekanisme ini menjelaskan efek antagonistik chloroquine dan mefloquine pada
pertumbuhan parasit, dan fenomena bahwa peningkatan resistensi parasit terhadap chloroquine paralel
peningkatan kepekaan terhadap mefloquine. Studi pada mode kerja dari kina mefloquine dan
menyarankan bahwa penghambatan degradasi hemoglobin bukan merupakan komponen penting dari
fungsi mereka, mereka mungkin menghambat hemoglobin konsumsi dengan menghambat proses
endocytotic. Melfloquine mengganggu pengangkutan hemoglobin dan zat lain dari eritrosit ke vakuola
makanan dari malaria juga parasite.6 Mefloquine hanya mempengaruhi bentuk aseksual parasit, dengan
tidak berpengaruh pada hati erthrocytic exo-bentuk atau di gametocytes. Efek samping meliputi:
vertigo, mual, muntah, sakit perut dan diare. Pada kesempatan yang sangat jarang gejala neuropsikiatrik
occur.5
QINGHAOSU / artemisinin
Pengentasan lain senyawa pertama kali direkam oleh Li Shizen, yang membahas penggunaan Qing hao
sebagai obat antimalaria dalam Compendium of Materia Medica pada 1596. Dia menyadari bahwa
menggigil dan demam malaria dapat diperangi oleh Qing hao persiapan, dan obat herbal mengarah ke
pengembangan salah satu saat ini obat antimalaria yang paling efektif. Referensi lain rempah
terkandung dalam Zhou Hou Bei Ji Feng (buku pegangan resep untuk perawatan darurat) yang ditulis
dalam 340 M. Dalam buku ini, resep berikut ini ditemukan: "Dalam rangka untuk mengurangi demam,
rendam segenggam Qing hao di satu liter air, saring minuman keras, dan minum semuanya. " Canggih 7
Bahkan tanpa pengetahuan tentang kimia organik atau rumit penelitian eksperimental herbalists cina
kuno berhasil memanfaatkan sifat-sifat obat Qing hao tanaman.
Pada tahun 1972, senyawa kristalin diambil dari tanaman qinghaosu, yang dikenal di negara-negara
Barat sebagai "artemisinin." Pada tahun 1979, ahli kimia berhasil menentukan struktur artemisinin
menggunakan kristalografi sinar-X analisis. Mereka menemukan bahwa artemisinin adalah
sesquiterpene dengan lima atom oksigen, dua di antaranya dalam sistem jembatan peroksida di atas
tujuh anggota cincin dan dua orang lain dalam suatu cincin lakton structure.8
Gambar 2: Struktur kimia artemsinin
Its empiris formula C15H22O5. Artemisinin sangat tidak larut dalam air dan minyak dan karena itu hanya
dapat diberikan secara lisan. Tidak ada efek samping utama telah dilaporkan, tetapi dosis tinggi
artemisinin parenteral derivatif pada tikus menyebabkan batang otak selektif neuropati, yang telah
memicu perdebatan tentang keselamatan. 9
Artemisinin's Mode of Action
Artemisinin senyawa berbasis di gunakan sudah baik saat ini diekstraksi dari senyawa induk yang
ditemukan dalam tanaman Artemisia annua, atau semi-sintetik derivatif seperti dihydroartemisinin,
artemether, arteether dan artesunate. Senyawa ini berisi trioxane pharmacophore (Gambar 3), tetapi
modus aksi mereka masih belum sepenuhnya dipahami.
The peroksida jembatan di trioxane pharmacophore sangat penting untuk ekspresi aktivitas antimalaria.
Peroksida reduktif menjalani pemotongan oleh rendah valensi logam transisi untuk menghasilkan radikal
oksigen terpusat. Radikal ini, karena afinitas untuk hidrogen, mungkin akan menghasilkan karbonberpusat
radikal dan menghasilkan FP = O, mengarah ke epoxide yang merupakan agen alkylating sangat
aktif. Berpusat karbon radikal mungkin alkylate baik haem sendiri atau protein lain, seperti Tumor
Controlled Translationally Protein (TCTP). Ini masih perlu dilihat apakah alkylation bersifat spesifik bagi
TCTP-haem kompleks atau apakah ada protein yang mengikat sama haem dapat alkylated. Hal ini juga
tidak jelas apakah terikat haem artemisinin dapat bereaksi dengan protein yang tidak mengikat haem.5
Gambar 3: struktur kimia trioxane pharmacophore
Ini "berpusat karbon teori radikal" ini tidak diterima. Argumen yang menentang teori semacam itu
adalah bahwa pembentukan karbon-berpusat radikal ini sering terjadi pada pembelahan reduktif
endoperoxides, tetapi tidak selalu dikaitkan dengan aktivitas antimalaria yang cukup. Selain itu, radikalprotein
kompleks tidak mungkin untuk bertahan hidup cukup lama untuk mencapai target biomolekul.
Sebaliknya, diusulkan agar artemisinin trioxane pharmacophore dalam bertindak sebagai sumber
hidroperoksida, melalui generasi dari sebuah okso-stabil kation atas heterolysis dari C3-O2 ikatan. Ini
akan memberikan oksigen elektrofilik spesies atau hidroksil dan radikal alkoxyl reduktif melalui
pembelahan dengan eksogen besi (II) atau reduktor lain. Spesies-spesies ini akan mampu biomolekul
atau abstrak hydroxylating hidrogen atoms.8
Sebuah pertimbangan struktur-aktivitas yang melibatkan hubungan semi-sintetik dan sintetik
artemisinin derivatif sepenuhnya memberi dukungan kepada proses bioactivation yang tidak melibatkan
pemotongan reduktif peroksida yang utuh. Dihydroartemisinin menata ulang derivatif tertentu relatif
aktif in vitro terhadap chloroquine-resistant dan sensitif klon dari P. falciparum, tetapi pembentukan
'karbon-berpusat radikal' melalui intramolekul H-atom abstraksi dengan senyawa ini tidak apparent.8
Tidak ada bukti tegas bahwa baik reduktif pemotongan atau cincin-pembukaan hidroperoksida ditengahi
oleh besi haem, ion besi eksogen atau agen lainnya benar-benar terjadi di sangat oksidasi, lingkungan
asam vakuola makanan dalam parasit. Setiap bioactivation jalur akan menghasilkan produk yang
berbeda pada reaksi dengan molekul sasaran, yang akan terbukti sangat berharga dalam
mengidentifikasi cara yang benar tindakan senyawa ini dalam future.8
Aktivitas Artemisin Derivatives
Artemisinin dan turunannya bertindak sebagai schizonticides darah. Derivatif terbukti bermanfaat
karena artemisinin itu sendiri memiliki berair miskin kelarutan dan terurai dalam pelarut protic lain,
sehingga bioavailabilitas miskin. Dua utama dan derivatif artemether artesunate. Artemether adalah
bertindak cepat-obat antimalaria. Kehadiran dari endoperoxide jembatan sangat penting untuk
fungsinya. Ini menghasilkan satu molekul oksigen dan menyebabkan perumusan radikal bebas.
Sementara itu tidak berlangsung lama dalam tubuh, itu adalah metabolised dalam hati ke demethylated
derivatif - dihydroartemisinin - yang memiliki paruh yang masih hidup 10 jam lebih dari artemether.
Akibat radikal bebas, perubahan morfologis dihydroartemisinin parasit 'membran. Artemether tidak
memiliki neurotoxicity klinis dan tidak ada efek samping besar. Namun, hasil dalam monoterapi sering
kambuh dan koma resolusi waktu secara signifikan tertunda. Pada kesempatan langka, bisa ada
penurunan Retikulosit menghitung dan perubahan EKG patterns.9
Artesunate adalah air yang larut hemisuccinate semi-sintetik turunan dari artemisinin. Ini adalah yang
paling cepat efektif dari semua obat antimalaria karena sesaat bioavailabilitas. Hal ini disintesis dengan
bereaksi dihydroartemisinin dan anhidrida asam suksinat dalam media basa. Jenis reaksi ini
menghasilkan ester hubungan di konfigurasi alfa. Kombinasi mefloquine dan artesunate sangat efektif
bahkan terhadap multi-resisten obat malaria.9
KEDAP
Terjadi resistensi obat selektif dalam spesies P. falciparum. Untuk tiga jenis lainnya tidak memiliki
perlawanan didokumentasikan terlepas dari perlawanan choroquine regionalisasi diamati di P. vivax,
sebagian besar terkonsentrasi di Papua Nugini dan Irian Jaya (Indonesia). Alasan untuk pengembangan
dan penyebaran resistensi obat melibatkan interaksi obat-pola penggunaan, karakteristik obat itu
sendiri, faktor tuan rumah manusia, parasit karakteristik, dan vektor dan lingkungan factors.9, 10
Namun, hanya menganugerahkan mutasi gen resistensi terhadap parasit di alam. Sebuah ringkasan
tentang faktor-faktor penentu resistensi obat ditampilkan dalam Tabel 1.
Pfmdr1 gen, pengkodean P-glikoprotein homolog 1 (Pgh1), ini terkait dengan resistensi chloroquine
melalui multi-mutation.11 Dalam resistan terhadap obat mamalia sel-sel kanker, P-glikoprotein adalah
ATP-dependent kemoterapi pompa yang mengusir agen-agen dari sel . Dalam P. falciparum, Pglikoprotein
terletak terutama dalam membran vakuola pencernaan dari parasit dan bukti menunjukkan
hal itu adalah terlibat dalam transportasi tergantung pada nukleotida di Mutasi membrane.12 lain (tak
dikenal) gen juga diminta untuk berunding lengkap perlawanan terhadap parasit. Perubahan dalam Pgh1
dapat memodulasi resistensi terhadap kina, mefloquine dan halofantrine. Artemisinin juga menunjukkan
penurunan sensitivitas terhadap berbagai strain P. falciparum mutation.13 ini karena gen lain, pfcrt,
coding untuk transporter protein membran vacuolar (PfCRT) juga berhubungan dengan chloroquine
resistance.11
Perlawanan terhadap chloroquine muncul karena kemampuan P. falciparum untuk melepaskan
chloroquine 40-50 kali lebih cepat daripada normal parasit rentan. Calcium channel blocker seperti
verapamil, vinblastin dan meningkatkan daunomycin akumulasi chloroquine parasit yang resisten dan
juga menghambat pelepasan chloroquine. Perubahan ini tidak ditemukan dalam rentan normal saluran
kalsium antagonis parasites.13 diperkirakan untuk berinteraksi dengan P-glikoprotein sistem
transportasi di dalam membran dari parasite.15
Telah diketahui bahwa mutasi yang mengakibatkan over-ekspresi gen pfmdr1 mengakibatkan
peningkatan resistensi terhadap mefloquine, sejajar dengan kina, tetapi menurun chloroquine.12
Meskipun perlawanan terhadap meningkatnya perlawanan terhadap mefloquine mungkin terjadi di
masa depan, itu tetap efektif obat di banyak negara. Kombinasi dengan mefloquine derivatif qinghaosu
muncul artesunate menjanjikan dalam memerangi malaria.14
Ada bukti kuat bagi resistensi terhadap artemisinin, meskipun kekambuhan dikaitkan dengan
monoterapi dari artemisinin dan turunannya pada tingkat tinggi. Untuk mencegah hal ini kembali,
artemisinins digunakan dengan bertindak lagi-obat antimalaria di gabungan treatments.12
KESIMPULAN
Kina dan artemisinin adalah dua antimalarials nabati yang ditemukan berabad-abad yang lalu. Namun,
aspek-aspek tertentu mekanisme mereka masih belum sepenuhnya dipahami. Dalam ketiadaan vaksin,
senyawa ini dan turunannya telah penting dalam pengendalian malaria. Kompleksitas mekanisme
parasit progresif ditambah dengan resistensi terhadap obat malaria hadiah peneliti dengan berbagai
kesulitan dalam pengembangan vaksin yang efektif baik dan lebih kuat obat-obatan. Salah satu
hambatan terbesar dalam memerangi kemiskinan malaria di daerah di mana penyakit ini paling lazim.
Jadi, tindakan harus diletakkan di tempat untuk memastikan bahwa obat ini terjangkau dan dapat
diakses oleh mereka yang paling membutuhkan.
REFERENSI
1. Mann J. Pembunuhan, sihir dan obat-obatan. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2000.
2. Weinreb SM. Kimia: sintetis pelajaran dari kina. Alam 200; 411:429-43.
3. Raynes K. Bisquinoline antimalarials: peran mereka dalam malaria kemoterapi. Int J Parasitol 1999; 29
(3) :367-79.
4. Zhang J, Krugliak M, Ginsburg H. ferriprotorphyrin Nasib IX pada eritrosit terinfeksi malaria dalam
hubungannya dengan modus tindakan obat antimalaria. Mol Biochem Parasitol 1999; 99 (1) :129-41.
5. P. Mode Olliaro tindakan dan mekanisme hambatan untuk obat antimalaria. Farmakologi dan
Therapeutics 2001; 89 (2): 207-219.
6. Olliaro PL, Haynes RK, MEUNIER B, et al. Mungkin cara kerja dari tipe artemisinin senyawa. Trends in
Parasitology 2001; 17 (3) :122-6.
7. Klayman DL. Qinghaosu (artemisinin): sebuah antimalaria obat dari Cina. Science 1985; 228 (4703):
1049-55.
8. Famin O, Ginsburg H. efek Differential 4-aminoquinoline mengandung obat antimalaria pada
pencernaan hemoglobin dalam plasmodium falciparum eritrosit yang terinfeksi. Biokimia Farmakologi
2002; 63 (3) :393-8.
9. Van Agtmael MA, Shan CQ, Qing JX, et al. Beberapa farmakokinetik dosis di Cina artemether pasien
dengan malaria falciparum tanpa komplikasi. Agen Ant Int J 1999; 12 (2) :151-8.
10. Ridley RG. Kebutuhan medis, ilmiah kesempatan dan dorongan untuk obat antimalaria. Nature 2002;
415 (6872) :686-93.
11. Wongsrichanalai C, Pickard AL, Wernsdorfer WH, et al. Epidemiologi resistan terhadap obat malaria.
Lancet Infectious Diseases 2002; 2 (4): 209-18.
12. Bloland PB. Resistensi obat di malaria. Geneva: World Health Organization; 2001.
13. Buluh MB, Saliba KJ, Caruana SR, et al. Pgh1 memodulasi sensitivitas dan perlawanan ke beberapa
antimalarials di Plasmodium falciparum. Nature 2000; 403 (6772): 906-9.
14. Mockenhaupt FP. Perlawanan di Mefloquine Plasmodium falciparum. Parasitology Today 1995; 11
(7): 248-53.
15. KROGSTAD DJ, Gluzman IY, Kyle DE, et al. Effluks dari chloroquine dari Plasmodium falciparum:
mekanisme resistensi chloroquine. Science 1987; 238 (4831): 1283-85

Metode pembesaran Penis

Ini adalah metode pembesaran penis yang aman, dan tanpa mengunakan obat-obat kimia di jamin manjur bila dilakukan secara teratur. tertarik untuk mencoba dan lebih jelasnya kelik aja alamat web di bawah :

http://idamanistri.com/?id=asmara

selamat mencoba